对比悬殊——汉军六十万对吴军二十万，楼船巨舰对中小型战船，陈友谅占据绝对优势。但朱元璋的军队纪律严明，将士同心，更有刘基（刘伯温）等谋士运筹帷幄，双方的胜负，早已埋下伏笔。
初战康郎山：火攻破敌，猛将折戟
七月二十日，两军在康郎山湖面首次交锋。陈友谅将巨舰列成一字长蛇阵，绵延数十里，“望之如山”，试图以气势压倒吴军。朱元璋见状，将军队分为十一队，每队配备火器（火炮、火铳）、弓弩，下令先以远程武器攻击，再近身搏杀。
战斗打响，陈友谅的巨舰凭借高度优势，居高临下发射箭石，吴军战船矮小，士兵伤亡惨重。朱元璋的部将徐达奋勇当先，率舰队冲击汉军左翼，斩杀千余人，缴获巨舰一艘，暂时稳住阵脚。但陈友谅的舰队很快反扑，吴将俞通海率火炮队猛轰汉军，击毁数艘战船，却未能撼动其主力。
首日激战，双方互有胜负，但吴军损失更大。朱元璋意识到，与汉军巨舰正面硬拼无异于以卵击石，必须寻找破敌之策。谋士刘基建议：“汉军巨舰首尾相连，不利机动，可火攻之。”朱元璋深以为然，决定效仿赤壁之战的战术。
二十二日，朱元璋亲率舰队再战。他派俞通海、廖永忠等将领率敢死队，驾驶七艘装满芦苇、火药的小船，趁东北风起，冲向汉军舰队。小船逼近汉舰时，敢死队员点燃火药，跳上备用小艇撤退。火船如火龙般撞向汉军巨舰，风助火势，瞬间引燃了连接在一起的楼船。“烟焰涨天，湖水尽赤”，汉军士兵被烧死、溺死者不计其数，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵均葬身火海。
陈友仁骁勇善战，是汉军的核心将领，他的死让陈友谅悲痛欲绝，汉军士气大挫。朱元璋趁机下令全线进攻，吴军将士奋勇冲杀，连破汉军多艘战船。此役，汉军损失惨重，被迫退守鄱阳湖西岸的渚溪。
困兽之斗：断粮绝援，心理拉锯
康郎山一败，陈友谅元气大伤，但仍有相当实力。他收拢残部，将舰队退至左蠡山，据险固守，试图与朱元璋长期对峙。朱元璋则移师湖口，封锁鄱阳湖入长江的水道，切断汉军的退路与粮道。
八月初，两军在左蠡山再次交锋。陈友谅急于突围，下令全力冲击湖口，却被朱元璋的舰队击退。此时，汉军的粮草已所剩无几，士兵饥饿难耐，甚至出现人吃人的现象。陈友谅性情本就暴躁，接连受挫后更是变得多疑嗜杀，动辄斩杀失利的将领，导致军心涣散，不少士兵偷偷驾船投奔朱元璋。
朱元璋见状，采取“攻心为上”的策略。他给陈友谅写信，劝其“息兵议和”，实则嘲讽其处境；又释放部分被俘的汉军士兵，让他们带回吴军“粮草充足、善待降卒”的消息。汉军士兵本就士气低落，听闻消息后，逃亡者更多。
陈友谅困守湖中，外无援兵，内无粮草，陷入绝境。他的部下建议：“不如焚舟登陆，走湖南，再图后举。”但陈友谅刚愎自用，拒绝了这一建议，坚持要与朱元璋在湖上决战。
决战湖口：一箭定乾坤
八月二十六日，陈友谅见粮草彻底耗尽，再也无法支撑，决定冒死突围。他率领残余舰队，向湖口方向猛冲，试图冲出鄱阳湖，退回武昌。朱元璋早已料到他这一招，在湖口设下三道防线：以小船载火器列于前，中型战船随后，大型战船断后，严阵以待。
当汉军舰队进入湖口狭窄水道时，朱元璋下令攻击。吴军的火炮、火铳齐发，箭矢如雨点般落下。汉军战船拥挤在狭窄水域，无法展开，成了吴军的活靶子。陈友谅亲自站在旗舰的了望台上指挥，试图组织反击。
激战中，朱元璋的部将郭英瞄准了望台上的陈友谅，一箭射去。箭矢穿透铠甲，正中陈友谅的左眼，从后脑穿出。这位叱咤风云的枭雄，当场毙命。
汉军见主帅被杀，顿时大乱，舰队四散奔逃。朱元璋下令乘胜追击